UNA NUEVA ESTRATEGIA DE QUÍMICA COMBINATORIA PARA EL DISEÑO Y MODIFICACIÓN DE DOMINIOS PROTEICOS

En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una nueva estrategia de química combinatoria para la modificación de la hélice alfa C-terminal del dominio B de la proteína A de Staphylococcus aureus, extensible a la modificación de otras proteínas naturales. La metodologái se basa en la síntesis de quimiotecas "one-bead-one-compound" de análogos de este péptido y su evaluación medainte un ensayo de fluorescencia, el cual es capaz de revelar las unidades de resina que contienen un compuesto activo al volverlas fluorescentes. La identidad de los péptidos contenidos en estas unidades de resina se revela por secuenciación por MALDI-TOF PSD. La metodología desarrollada ha sido probada con éxito sobre una quimioteca de 300 candidatos generada por permutación de cuatro de los aminoácidos de la hélice C-terminal del dominio B. El trabajo con esta quimioteca ha permitido identificar dos péptidos capaces de sustituir esta hélice natural para dar lugar a la formacion de nuevos "dominios B" más estables y activos.