SÍNTESIS DE NUEVOS AGENTES INTERCALANTES DE ADN DERIVADOS DE B-CARBOLINA

Autor: BENITO MOLINERO ENRIQUE JAVIER
Año: 2003
Universidad: ALCALA
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA
Centro de lectura: FACULTAD DE QUIMICA
Director: GARCIA NAVIO JOSE LUIS
Tribunal: CASTEDO EXPOSITO LUIS , DOMINGO DOMINGUEZ FRANCISCO , HERRADON GARCIA BERNARDO , MOLINA PONCE ANDRES , VAQUERO LOPEZ JUAN JOSE
Resumen de la tesis

El trabajo que se presenta en esta memoria se engloba dentro de un amplio proyecto dedicado a la síntesis de nuevos intercalantes y bis-intercalantes de ADN con actividad antiproliferativa. Las conclusiones derivadas de los resultados obtenidos, así como las aportaciones originales realizadas se exponen a continuación: 1. Se han obtenido nuevas bis-sales derivadas tanto de acenafto[1',2':3,4] piridazino[1,6-a]bencimidazolio, como de piridazino[1',6':1,2]pirido[3,4-b]indolinio aplicando dos rutas sintéticas complementarias y alternativas. En la primera de ellas, el espaciador se une en el último paso sintético al sistema policíclico fusionado obtenido previamente. En la segunda ruta sintética aplicada, tras obtener un sistema dímero con el espaciador buscado, se realiza el proceso final de doble condensación de Westphal para obtener las bis-sales correspondientes. 2. Se han obtenido nuevas sales de piridazino[1',6':1,2]pirido [3,4-b]indolinio a partir de las correspondientes sales derivadas de b-carbolinas y compuestos 1,2-dicarbonílicos (condensación de Westphal). Sales agrupadas en familias en función de la posición en la que están localizados los sustituyentes, y de las variaciones del esqueleto básico por introducción de nuevos fragmentos aromáticos. Para algunas de las sales, se ha utilizado la irradiación con microondas como método para mejorar su síntesis. 3. Se ha llevado a cabo la evaluación de la interacción con el ADN de los productos obtenidos (monómeros y dímeros). Mediante técnicas espectrofotométricas UV/VIS se han obtenido las curvas de asociación con el ADN, determinando las constantes de asociación aparentes del proceso, K, y el número de nucleótidos ocupados por cada molécula de líquido enlazado, n. Para los monómeros (salvo los 76f-g, 82a-b 93 y 98), las constantes presentan valores medios y especialmente el derivado 92 con un resultado un orden de magnitud mejor (similar al bromuro de etidio). Las bis-sales analizadas muestran valores de constantes de afinidad ligeramente mayores que los monómeros de referencia aunque los valores del parámetro n, nucleótidos ocupados, son solo ligeramente más altos. 4. Se ha llevado a cabo la evaluación de la interaccion con el ADN de algunos de los productos obtenidos mediante técnicas de microviscosimetría, apreciando en los resultados valores próximos a los del bromuro de etidio, hecho que pondría de manifiesto el carácter intercalante de las sales estudiadas. Finalmente mediante el estudio de la movilidad electroforética sobre geles de agarosa de plásmidos se ha podido estudiar la interacción de las sales y bis-sales con problemas de solubilidad. Confirmando que algunos no interaccionan y presentando al derivado dímero 35a y al monómero 92 como los productos con mayor afinidad. 5. Se ha realizado un estudio de actividad antiproliferativa in vitro de algunos de los compuestos obtenidos frente a la línea tumoral L1210. Apreciando los resultados más bajos para la serie de sales 76 derivadas de piridazino[1',6':1,2] pirido[3,4-b]indolinio, así como las sales 71a y 92, incluso por debajo de los sistemas dímeros estudiados.
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