MEDIADORES VASOACTIVOS PRODUCIDOS POR MACRÓFAGOS PERITONEALES DE PACIENTES CIRRÓTICOS. IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS

Autor: CEJUDO MARTÍN M. PILAR
Año: 2003
Universidad: BARCELONA
Centro de realización: FACULTAD DE BIOLOGÍA - UNIVER. DE BARCELONA
Centro de lectura: BIOLOGÍA
Director: JIMÉNEZ POVEDANO WLADIMIRO
Tribunal: REDONDO MOYA JUAN MIGUEL , CLARIA ENRICH JOAN , GARCÍA RUIZ MARIA DEL CARMEN , PLANAS VILA RAMÓN , LOPEZ SORIANO FRANCISCO JAVIER
Resumen de la tesis

Con frecuencia, la evolución de la cirrosis hepática está asociada a la aparición de transtornos cardiovasculares, caracterizados por la presentación de hipertensión portal, aumento del gasto cardíaco, disminuyendo la presión arterial media, hiperemia y disminución de las resistencias vasculares periféricas, siendo este útlimo hecho especialmente marcado en el área esplácina. La aparición de estas alteraciones vasculares tiene como consecuencia la acumulación de líquido ascítico en la cavidad peritoneal, los cual está asociado a un mal pronóstico, debido tanto a que su aparición implica una mayor desestabilización de la hemodinámica esplácina y sistémica, como a la facilidad con que es colonizada por bacterias en ausencia de fuentes de infección aparentes, dando lugar a peritonitis bacteriana espontánea (PBE), o alteraciones en la función pulmonar y oxigenación tisular. Los macrófagos son células especialmente reactivas a estímulos como la presencia de bacterias y sus derivados, a citoquinas. Por esta razón, la hipótesis de esta tesis es que los macrófagos residentes en la cavidad esplácnica de los pacientes cirróticos podrían estar produciendo sustancias vasoactivas que actuarían en la vasculatura espláncina contribuyendo a las alteraciones cirulatorias que tienen lugar en esta zona en la cirrosis hepática. El estuido se realizó en macrófagos peritoneales aislados a partir de pacientes cirróticos con y sin PBE. Estas células fueron mantenidas en condiciones estándar de cultivo durante 48 horas, y en ellas se determinó la síntesis de los factores vasoactivos factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), adrenomedulina (ADM) y endotelina (ET), de manera constitutiva y tras la estimulación con las citoquinas proinflamatorias TNFalfa e IL1beta, y LPS, o hipoxia (5% O2). Los resultados indican que los macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos sintetizan de manera consecutiva los factores vasodilatadores y proangiogénico VEGF y ADM, pero no ET (vasoconstrictor), y que esta síntesis es característica de células residentes, ya que no tiene lugar en monocitos de pacientes cirróticos o individuos sanos. Además, la síntesis de VEGF puede ser estimulada in vitro tras la incubación con TNFalfa, IL1beta o LPS -solos o en combinación-, mediante un incremento en la transcripción génica de VEGF y en la estabilidad del RNA mensajero. Como las concentraciones de TNFalfa, IL1beta y LPS aumentan de manera local en la cavidad esplácnica durante la PBE, a continuación comparamos la síntesis de VEGF por macrófagos aislados de líquido ascítico de pacientes con y sin PBE. De manera espontánea, los macrófagos de pacientes con PBE sintetizan más VEGF que los de pacientes sin infección. Por otro lado, la hipoxia incrementa el RNA mensajero y la síntesis de VEGF y ADM, pero no de ET, por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos. Este incremento podría estar mediado por el factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF1), que es estabilizado en macrófagos en la tensión de oxígeno utilizada (5% O2). Por último, la síntesis de estos mediadores vasoactivos por macrófagos causa proliferación y producción de óxido nítrico en cultivos de células endoteliales, lo que de manera conjunta a la detección de RNA mensajero de los receptores tirosina quinasa de VEGF (KDR y Flt1) en biopsias peritoneales de pacientes cirróticos, sugiere que la síntesis de mediadores vasoactivos por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos podría tener efectos in vivo, contribuyendo de manera local a las alteraciones ciculatorias que tienen lugar en la vasculatura esplácnica.
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