Implicación funcional de CD69 e interleuquina-15 en la perpetuación de la sinovitis reumatoide. Efecto de diversos fármacos modificadores de la enfermedad en este mecanismo patogénico.

Autor: Ortiz García Ana María
Año: 2003
Universidad: AUTONOMA DE MADRID
Centro de realización: Hospital Universitario de la Princesa
Centro de lectura: Facultad de Medicina
Director: González Álvaro Isidoro
Tribunal: Sánchez Madrid Francisco , Sabando Suárez Pedro Feliciano , Jover Jover Juan Ángel , Tornero Molina Jesús , Martín Mola Emilio
Resumen de la tesis

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistémica que se caracteriza por provocar inflamación crónica y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales, así como una gran variedad de manifestaciones extraarticulares. Las consecuencias a corto y largo plazo de la enfermedad, discapacidad, disminución de la calidad y la esperanza de vida, tienen como efecto directo elevados costes sociales. Su etiología es desconocida, aunque se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos patogénicos que conllevan a la perpetuación de la inflamación que caracteriza la enfermedad, lo que está permitiendo, ya en la actualidad, el desarollo de fármacos más eficaces en el control de la misma. Dentro de estos mecanismos patogénicos, se han descrito varios modelos en los que el contacto de linfocitos activados induce la producción de TNF, molécula clave en la patogenia de la enfermedad, por células de estirpe macrofágica. En este trabajo se profundiza en la importancia que juegan los linfocitos, la interleuquina (IL)-15 y el CD69 en la patogenia de la AR así como en el estudio de probables mecanismos de acción de fármacos empleados actualmente en el tratamiento de la misma. Hemos descrito niveles elevados de IL-15 tanto en el suero como en el líquido sinovial (LS) de pacientes con AR y no en pacientes con otras artropatías. Además, se describen niveles mayores de dicha citoquina en pacientes de larga evolución y la correlación existente entre los mismos y el número de tratamientos prescritos al paciente. No se ha descrito correlación con parámetros de actividad de la enfermedad. Por lo tanto podría utilizarse la IL-15 como una determinación que permitiría diferenciar a los pacientes que van a desarrollar una AR de aquéllos que padecen otro tipo de enfermedad y, además, podría considerarse dicha citoquina como un marcador pronóstico de la enfermedad. Se describe, también, una mayor expresión de CD69 en linfocitos de LS y cómo IL-15 es, de las citoquinas presentes en el ambiente sinovial, la que induce una mayor expresión de CD69 en linfocitos de sangre periférica (SP). IL-15 reproduce la expresión de CD69 en las subpoblaciones linfocitarias que lo expresan preferentemente en el LS. Todo ésto hace pensar en un papel "específico" de la IL-15 en la AR frente a otras enfermedades inflamatorias. También se caracteriza, en este trabajo, un modelo de producción de TNF por células de estirpe monocito-macrofágica mediado por contactos intercelulares entre éstas y linfocitos de SP estimulados con IL-15 y se demuestra el papel preponderante de CD69 en dichos contactos intercelulares. Finalmente se profundiza en el estudio del efecto de distintos fármacos modificadores de la AR sobre dicho modelo y se demuestra cómo ciclosporina A y A77-1726, metabolito activo de la leflunomida, inhiben, tanto la expresión de CD69 inducida en linfocitos de SP por IL-15, como la inducción en la producción de TNF mediada por contactos intercelulares en el modelo descrito anteriormente. Ambos efectos son dosis-dependientes y se correlacionan entre sí para ambos fármacos, cuyo efecto es, además, aditivo. Por lo tanto éste podría ser uno de los mecanismos de acción por el que ambos fármacos resultan eficaces en el tratamiento de la AR, efecto no explicadopor los mecanismos de acción clásicos descritos.
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