IMPLICACIÓN DE LAS METALOPROTEÍNASAS DE MATRIZ EN LA PATOGÉNESIS DE LA LESIÓN DE LA MUCOSA INTESTINAL EN MODELOS EXPERIMENTALES DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Autor: MEDINA MARTIN CARLOS
Año: 2003
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA
Centro de lectura: MEDICINA
Director: GUARNER AGUIAR FRANCISCO
Tribunal: GUARDIA MASSO JAIME , QUINTERO CARRION ENRIQUE , PIQUE BADIA JOSEP MARIA , LIZASOAIN HERNANDEZ IGNACIO , CASELLAS I JORDA FRANCESC
Resumen de la tesis

INTRODUCCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son enzimas capaces de degradar los diferentes componentes de la matriz extracelular y producir la lesión tisular. Dichas enzimas pueden jugar un papel importante en la lesión tisular en la enfermedad inflamatoria intestinal humana. HIPÓTESIS 1,- Las MMPs pueden jugar un papel importante en la lesión tisular asociada a la inflamación intestinal experimental. 2,- El empleo de inhibidores de las MMPs puede limitar el daño tisular en diferentes modelos experimentales de colitis. OBJETIVOS Primer estudio: Valorar el efecto de la fenantrolina sobre el curso clínico, características mascroscópicas e histológicas, así como liberación de mediadores de la inflamación en dos modelos experimentales de colitits, la colitis inducida por ácido trinitrobenzensulfónico (TNBS) y la colitis inducida por dextrano sulfato sódico (DSS). Segundo estudio: Investigar la actividad y expresión de las gelatinazas (MMP-9 y MMP-2) en el modelo inducido por el DSS y valorar el efecto de un inhibidor específico de las MMPs (CGS 27023 A) sobre el curso clínico y el grado de lesión histológica en dicho modelo experimental. METODOS Primer estudio: Se indujo la colitis por TNBS y DSS en 4 grupos. La fenantrolina se administró por vía oral a dosis de 20 mg/kg/día, mientras que los grupos control recibieron placebo. En el último día se procedió a la diálisis colónica para la mediación de eicosanoides intraluminales y las ratas fueron sacrificadas para estudio macroscópico e histológico del colon, así como de la mieloperoxida (MP0) tisular. Segundo estudio: Se indujo la colitis por DSS en un grupo de 8 ratas, mientras que otro recibió agua solamente. La actividad y expresión de las MMPs fue medida por zimografía y western-blot en los días 3 y 5 posteriores a la inducción de la colitis. En otro experimento, 2 grupos de ratas con colitis (20 por grupo) fueron tratados con el CGS 27023 A o placebo. A día 5 y 14 se valoró el grado de lesión histológica. RESULTADOS Primer estudio: En el modelo del TNBS, el tratamiento con fenantrolina redujo de forma significativa las estenosis colónicas: en el modelo del DSS, la fenantrolina disminuyó de forma significativa el grado de lesión histológica. En ambos modelos, los niveles de eicosanoides y MPO tisular no se modificaron. Segundo estudio: la inducción de la colitis produjo una sobre-expresión de la MMP-9, sin embargo, la MMP-2 permaneció inalterada. El tratamiento con el CGS 27023 A redujo de forma significativa el grado de lesión histológica, pero no influyó en la reparación de la mucosa. CONCLUSIONES 1,- Un inhibidor de las MMPs, la fenantrolina, redujo de forma significativa el grado de lesión histológica en dos modelos experimentales de EIL. 2,- La fenantrolina no modificó los niveles de los mediadores de la inflamación, por lo que los resultados sugieren que el efecto terapéutico de este compuesto puede estar relacionado con la inhibición de la remodelación patológica que tiene lugar en el proceso inflamatorio intestinal. 3,- Existe un aumento de actividad y expresión de la MMP-9 en el modelo experimental de colitits inducido por DSS. 4,- Un inhibidor específico de las MMPs, el CGS 27023 A, redujo de forma significativa el grado de lesión histológica en dicho modelo sin modificar la actividad MPO tisular, sugiriendo que este fármaco no afecta al reclutamiento de la células inflamatorias capaces de expresar dicha enzima. 5,- El CGS 27023 A no parece influir en la reparación tisular en este modelo valorado mediante el grado de distorsión de las criptas y regeneración epitelial.
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