FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DEL NETOTREXATO EN PACIENTES ONCOLÓGICOS PEDIÁTRICOS.

Autor: AQUERRTA GONZÁLEZ IRENE
Año: 2000
Universidad: NAVARRA
Centro de realización:
Centro de lectura: FARMACIA
Director: ALDAZ PASTOR AZUCENA
Tribunal: CENARRUZABEITIA SAGARMINAGA EDURNE , VILA JATO JOSE LUIS , JIMENEZ TORRES VICTOR , SIERRASESUMAGA ARISNAVARRETA LUIS , IDOATE GARCIA ANTONIO
Resumen de la tesis

OBJETIVOS Caracterizar la disposición del metotrexato (MTX) en la población de pacientes de oncología pediátrica a partir de la información adquirida en la monitorización clínica diaria de manera que pueda ser aplicado a un programa de predicción posológica basado en métodos bayesianos. PACIENTES Y MÉTODOS Los parámetros farmacocinéticos del MTX tando individuales como poblacionales se estimaron en 310 ciclos de tratamiento de 56 pacientes empleando un método paramétrico de dos etapas (IT2B, iterative two-stage bayesian) y uno no paramétrico de una etapa (NPEM, Nonparametric expectation maximization). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se validaron en otra población de 30 pacientes mediante bayesiano a posteriori. Se analizó la relación entre las variables cualitativas y cuantitativas de interés con los parámetros farmacocinéticos del TX mediante regresión múltiple. Para el estudio de las relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas del MTX en términos de toxicidad hematológica, agastrointestinal y renal, se empleó la refresión múltiple y la regresión logística. El estudio de las relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas del MTX en términos de eficacia, definiendo la respuesta clínica al MTX como supervivencia libre de enfermedad hasta progresión (SLE) y tiempo de supervivencia del paciente, se llevó a cabo mediante regresión de Cox. Se estimaron los tiempos óptimos de muestreo del MTX mediante el programa Sample Module para su aplicación clínica psoterior. RESULTADOS Y CONCLUSIÓN Los parámetros farmacocinéticos poblacionales obtendios mediante IT2B fueron los siguientes, media (desviación estándar):kel 0,2829 (0,0460)h-1; kcp 0,0022 (0,0013)h-1;kpc 0,0291 (0,0166)h-1; Vs 0,4774 (0,2091) L/kg y los obtenidos mediante NPEM: kel 0,3144 (0,0728)h-1; kcp 0,0051 (0,0035)h-1; kpc 0,0536 (0,0307)h-1; Vs 0,4799 (0,2555) L/kg. Estos parámetros predijeron correctamente las concentraciones plasmáticas de los pacientes de la población de validación. Se encontró una incidencia de toxicidad renal 2 veces superior en aquellos pacientes cuya concentración a las 24 horas tras el fin de la infusión del MTX era mayor o igual a 3,5 umol/L. En cuanto a la eficacia en el osteosarcoma, se obtuvo una relación significativa entre la SLE y el AUC (p=0,004) de manera que ala aumentar la exposición al MTX se incrementaba la SLE. Se observaron diferencias significativas en la SLE tomando como punto de corte el AUC de 4000 umol/L.h. Los tiempos óptimos de muestreo para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos calculados fueron 0,10,20 y 48 horas tras el fin de la infusión de MTX. Sería recomendable individualizar la dosis de MTX administrada en los pacientes diagnosticados se osteosarcoma para alcanzar un AUC de 4000 umol/L.h introduciendo los parámetros farmacocinéticos poblacionales calculados como bayesianoa priori, de manera que la dosificación no se lleve a cabo según la superficie corporal sino en base a las características antropoméricas y clínicas del paciente y a la información de la población estudiada.
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