FACTORES GENÉTICOS IMPLICADOS EN LA MODULACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN ORAL CON ACENOCUMAROL

Autor: ZARZA ORTIZ JOSÉ JAVIER
Año: 2002
Universidad: NAVARRA
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE NAVARRA
Centro de lectura: MEDICINA
Director: HERMIDA SANTOS JOSÉ
Tribunal: VILLEGAS MARTÍNEZ ANA , FELIÚ FRASNEDO EVARISTO , ALEGRÍA EZQUERRA EDUARDO , ALBERCA SILVA IGNACIO , MONTES DÍAZ RAMÓN
Resumen de la tesis

INTRODUCCIÓN El acenocumarol es el principal anticoagulante oral utilizado en España y Latinoamérica mientras que en otros países se utiliza la warfarina. Existe una amplia variabilidad interindividual en la sensibilidad a estos fármacos. Se ha sugerido la importancia de factores genéticos en la sensibilidad a la warfarina pero no se conoce si los mismos tienen o no importancia en la sensibilidad al acenocumarol. OBJETIVOS Estudiar la influencia de las variantes genéticas de CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3,lle181Leu, Leu208Val y C-1189) y de otras variables (edad, sexo, consumo de fármacos) en la sensibilidad al acenocumarol en una población de sujetos anticoagulados. Identificar nuevas variantes genéticas de CYP2C9 y del propéptido del factor VII de la coagulación e investigar su influencia en la sensibilidad al acenocumarol. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron 113 pacientes consecutivos en tratamiento con dosis estables de acenocumarol y con un grado similar de anticoagulación, y se agruparon según las dosis requerida; baja (n=43), intermedia (n=45) y alta (n=21). Se excluyeron cuatro pacientes por no reunir los criterios de inclusión. Se realizaron reacciones de PCR y digestión con enzimas de restricción para detectar las variantes genéticas. Se secuenciaron los nueve exónes de CYP2C9 y de las regiones intrónicas adyacentes y del propéptido del factor VII en un grupo seleccionado de pacientes para detectar nuevas variantes con posible importancia en la sensibilidad al tratamiento. RESULTADOS CYP2C9*3, CYP2C9*2 y la edad son factores independientes de riesgo de requerir una dosis baja de acenocumarol. La influencia de CYP2C9*3 en la sensibilidad al acenocumarol es muy mayor que la del CYP2C9*2. No se encontró ningun portador de las variantes lle181Leu ni Leu208Val. La variante C-1189 del promotor de CYP2C9 no se asocia con los requerimientos de acenocumarol ya que está en desequilibrio de ligamiento con CYP2C9*2 y CYP2C9*3. No se encontraron nuevas mutaciones de CYP2C9 ni del propéptido del factor VII. CONCLUSIONES CYP2C9*2 y CYP2C9*3 y la edad juegan un papel importante en la sensibilidad al efecto anticoagulante del acenocumarol. Las variantes lle181Leu y Leu208Val realmente no existen ya que se deben a una amplificación inespecífica de CYP2C9. La variante C-1189 no tiene influencia en la sensibilidad al acenocumarol. No se han identificado otros factores genéticos.
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