ESTUDIOS SINTÉTICOS DIRIGIDOS A LA SÍNTESIS DE ALCALOIDES DE STEMONA Y DE PANDANUS

Autor: SANFELIU SABATER ELENA
Año: 2001
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA
Centro de realización: ESCUELA DOCTORADO Y FORMACIÓN CONTINUADA
Centro de lectura: CIENCIAS
Director: FIGUEREDO GALIMANY MARTA
Tribunal: SÁNCHEZ FERRANDO FRANCESC , BROSA BALLESTEROS CARME , ANDRÉS JUAN CELIA , DIEZ PASCUAL ANA MARIA , ALIBÉS ARQUÉS RAMON
Resumen de la tesis

Las plantas de la familia Stemonacea se han utilizado en la medicina tradicional de la Xina y del Japón para el tratamiento de enfermedades respiratorias (como la tos ferina, tuberculosis y bronquitis). Hasta el momento se han aislado 56 alcaloides de Stemona de plantas de esta familia y algunos han presentado importante actividad insecticida, antiparasitaria y neuromuscular. Los alcaloides de Stemona son policíclicos y la gran mayoría incorporan en su estructura un esqueleto de 1-azabiciclo[5.3.0]decano así como uno o más anillos de alfa-metil-gamma-butirolactona. Hasta el momento solo se ha publicado la síntesis total de 7 de ellos, pero la mayoría de síntesis son largas, complejas y con bajos rendimientos. Una de las líneas de investigación de nuestro grupo estudia la síntesis de estos alcaloides. A partir de un intermedio azabicíclico se pretende llegar a distintos alcaloides del grupo Stemoamida (que presentan un anillo de lactona fusionado al sistema azabicíclico) y Tuberostemospiromina (que presentan un anillo de lactona unido de forma espiránica). La estrategia diseñada utiliza como paso clave para la construcción del sistema azabicíclico una reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre un N-óxido de pirrolina sustituido en la posición 5 (quiral) y un compuesto alfa,beta-insaturado de 6 átomos de carbono (7 si se trata de una metil cetona) convenientemente funcionalizado en la posición 6 (7) con un buen grupo saliente. Para avanzar en el estudio sintético dirigido a estos alcaloides, nos propusimos ensayar la formación de los anillos de lactona fusionado y espiránico sobre los intermedios azabicíclicos preparados en nuestro grupo. Con este objetivo, hemos preparado una serie de intermedios modelo (derivados de el N-óxido de pirrolina) con el esqueleto de 1-azabiciclo[5.3.0]decano y distintas configuraciones relativas de sus centros estereogénicos. En ambos estudios de formación del anillo de lactona hemos podido constatar que la amina terciaria del azabiciclo dificulta las transformaciones que se pretenden realizar, ya sea por su gran nucleofília y basicidad como por la facilidad de oxidarse. Estos resultados han llevado a modificar la estrategia dirigida a la síntsis de los alcaloides de Stemona protegiendo el nitrogeno en forma de lactama. Se han preparado los intermedios modelo 2-oxo-1-azabiciclo[5.3.0]decano con la conveniente funcionalización del dipolaròfilo en la posición 6 (7) como éster. De nuevo hemos estudiado tanto la formación del anillo de lactona fusionado como la del espiránico siguiendo la misma metodología desenvolupada sobre las aminas correspondientes. Se ha avanzado más en el estudio del anillo espiránico con la preparación del epóxido precursor con muy buena diastereoselectividad. Recientemente se ha publicado la caracterización y síntesis de dos nuevos alcaloides de la planta medicional tropical Pandanus amaryllifolius, pandamarilactonina A i B. Dada la estrecha relación estructural entre estos compuestos y algunos de los alcaloides de Stemona, hemos dissenayado una nueva estrategia para su síntesis pasando por los alcaloides norpandamarilactonina A y B. Hemos abordado la síntesis total con la obtención de una mezcla de ambos alcaloides como racematos.
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