ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE NUEVOS ANTICOLINESTERÁSICOS HÍBRIDOS TACRINA-HUPERZINA A POTENCIALMENTE ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Autor: ALCALÁ CAÑADAS M. MAR
Año: 2002
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA
Centro de lectura: MEDICINA
Director: BADIA SANCHO ALBERT
Tribunal: JANÉ CARRENCÀ FRANCESC , GOÑALONS SANTÉS EDUARD , BAÑOS DÍEZ JOSEP-ELADI , SALLÉS ALVIRA JOAN , CLOS GUILLÉN M. VICTÒRIA
Resumen de la tesis

Los únicos fármacos que han probado tener cierta utilidad en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer en la actualidad son los anticolinesterásicos. En este trabajo se han evaluado farmacológicamente dos nuevos anticolinesterásicos híbridos tacrina-huperzina A, huprina Y y huprina Z. En estudios in vitro ambas huprinas resultaron más activas que la tacrina y la hperzina A como inhibidores de la AChE bovina y humana, el mecanismo de inhibición fue de tipo mixto. Además, en los experimentos de reversibilidad de la actividad sobre la AChE bovina, la huprina Y mostró inhibir la enzima con carácter tight-binding. Por otro lado, tanto la huprina Y como la huprina Z actuaron de forma más potente sobre la AChE que sobre la BChE, y de forma más selectiva sobre la AChE humana que sobre la AChE bovina. En los estudios ex vivo realizados en ratón, ambos compuestos mostraron una clara actividad inhibitoria sobre la AChE cerebral, siendo la huprina Y más potente que la huprina Z. El tiempo de semivida biológica del efecto fue igual a 1 hora en ambos casos. Al tratar ratones con otros anticolinesterásicos, se comprobó que la inhibición de la enzima era muy inferior a la mostrada a la misma dosis por las huprinas. Otro aspecto interesante fue observar que las máximas dosis utilizadas de los compuestos sólo producían un ligero aumento de salivación y un leve temblor, mientras que a dosis inferiores de tracina y huperzina A los efectos indeseables eran muy superiores, llegando en algunos casos a producirse la muerte del animal. A las DI50 calculadas, las huprinas inhibieron la ChE periférica (plasma) con una potencia muy inferior a la mostrada para la AChE central. Por último, se mostró que ambas huprinas tenían una alta afinidad por los receptores muscarínicos M1, y que esta afinidad era significativamente superior a la que mostraban por los receptores M2. En estudios de producción de fosfatos de [3H]-inositol, las huprinas mostraron que actúan como agonistas de los receptores muscarínicos M1, pero que además existen otros mecanismos implicados. Los resultados expuestos en esta tesis doctoral prueban que la huprina Y y la huprina Z son dos potentes anticolinesterásicos, que actúan a nivel del SNC y que presentan un potencial interés para el tratamiento de la EA.
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