EFECTOS DE LOVASTATINA EN CELULAS MESANGIALES HUMANAS. MECANISMOS DE ACCION DE LOS INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA EN LA PREVENCION DE LA GLOMERULOSCLEROSIS.

Autor: GUIJARRO HERRAIZ CARLOS
Año: 1994
Universidad: AUTONOMA DE MADRID
Centro de realización: DEPARTAMENTO: MEDICINA PROGRAMA DE DOCTORADO: MEDICINA
Centro de lectura: MEDICINA
Director: OYA OTERO MANUEL DE
Tribunal: VAZQUEZ RODRIGUEZ JUAN , EGIDO DE LOS RIOS JESUS , GUERRA VALES JUAN MANUEL , CASTILLO CABA DOMINGO , PRAGA TERENTE MANUEL
Resumen de la tesis

LOS INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA O ESTATINAS HAN MOSTRADO EFECTOS PROTECTORES EN DIVERSOS MODELOS DE LESION GLOMERULAR, INDEPENDIENTEMENTE DE SU ACCION HIPOLIPEMIANTE. LOS POSIBLES MECANISMOS RESPONSABLES DE ESTOS EFECTOS BENEFICIOSOS NO ESTAN ACLARADOS. LAS ESTATINAS, ENTRE ELLAS LA LOVASTATINA, INHIBEN LA PRODUCCION DE COLESTEROL Y DE OTROS COMPUESTOS DE LA VIA DEL ACIDO MEVALONICO, POR LO QUE PODRIAN EJERCER EFECTOS CELULARES DIRECTOS DE INDEPENDIENTES DE SU ACCION SOBRE LOS LIPIDOS CIRCULANTES. EN EL PRESENTE TRABAJO SE EXPLORARON LOS EFECTOS DE LOVASTATINA EN LA EXPRESION DE GENES DE CELULAS MESANGIALES HUMANAS IMPLICADOS EN DIVERSOS PROCESOS IMPORTANTES EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA LESION GLOMERULAR: ACUMULO DE MATRIZ MESANGIAL, QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS Y PROLIFERACION DE CELULAS MESANGIALES. LA LOVASTATINA NO MODIFICO LA EXPRESION DE CUATRO GENES IMPLICADOS EN LA REGULACION DEL METABOLISMO DEL COLAGENO IV NI DEL FACTOR TRANSFORMANTE DEL CRECIMIENTO (TGF-BETA1) LA PRINCIPAL CITOCINA INVOLUCRADA EN LA ACUMULACION DE MATRIZ EXTRACELULAR. POR TANTO, LA LOVASTATINA NO PARECE EJERCER UN EFECTO DIRECTO EN LA REGULACION DE LA MATRIZ MESANGIAL POR PARTE DE CELULAS MESANGIALES. POR EL CONTRARIO, LA LOVASTATINA INHIBIO LA EXPRESION Y SECRECION DEL FACTOR QUIMIOTACTICO DE MONOCITOS (MCP-1), PROPORCIONANDO UN MECANISMO POTENCIAL DE PROTECCION GLOMERULAR. DE MODO SIMILAR, LA LOVASTATINA INHIBIO LA EXPRESION Y SECRECION Y DE INTERLEUCINA 6 (IL-6), Y PRODUJO UN PARADOJICO INCREMENTO EN LA EXPRESION DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF-B). EN SIMILARES CONDICIONES EXPERIMENTALES, LA LOVASTATINA INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS MESANGIALES, POR LO QUE LOS PRESENTES DATOS PARECEN IMPLICAR A LA IL-6 Y NO AL PDGF-B EN EL MECANISMO ANTIPROLIFERATIVO DE LOVASTINA. LA LOVASTATINA INHIBIO ASIMISMO LA EXPRESION DE LOS GENES DE LAS MOLECULAS DE ADHESION INTERCELULAR (ICAM-1) Y VASCULAR (VCAM-1) Y DEL FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACROFAGOS (M-CSF), TODOS ELLOS DEPENDIENTES DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NF-KB, AL IGUAL QUE MCP-1 E IL-6. EN CONCORDANCIA CON ESTOS EFECTOS, LA LOVASTATINA INHIBIO LA ACTIVACION DE NF-KB INDUCIDA POR ENDOTOXINA BACTERIANA EN CELULAS MESANGIALES. TODOS LOS EFECTOS DE LOVASTATINA TUVIERON LUGAR EN PRESENCIA DE COLESTEROL EXOGENO Y FUERON REVERTIDOS MEDIANTE LA ADICION DE ACIDO MEVALONICO. LOS CITADOS HALLAZGOS MUESTRAN QUE LOS METABOLITOS NO ESTEROIDEOS DEL ACIDO MEVALONICO SON IMPORTANTES EN LA REGULACION DE LA ACTIVACION DE NF-KB Y DE LA EXPRESION DE GENES INVOLUCRADOS EN LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA Y PROLIFERATIVA POR PARTE DE CELULAS MESANGIALES. ESTOS DATOS SUGIEREN NUEVOS MECANISMOS POTENCIALES DE PROTECCION GLOMERULAR DE LOS INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA, INDEPENDIENTES DE SU ACCION HIPOLIPEMIANTE, EN DIVERSOS MODELOS EXPERIMENTALES DE GLOMERULOSCLEROSIS. DADAS LA ANALOGIA ENTRE LOS PROCESOS DE GLOMERULOSCLEROSIS Y ATEROSCLEROSIS Y LAS SIMILITUDES ENTRE LAS CELULAS MESANGIALES Y LAS CELULAS MUSCULARES LISAS DE LA PARED VASCULAR, LOS PRESENTES HALLAZGOS PODRIAN ASIMISMO SER RELEVANTES EN EL PROCESO DE ATEROSCLEROSIS.
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