DENDRÍMERS PEPTÍDICS BASATS EN HÈLIXS DE POLIPROLINA. MODIFICACIÓ DE LA PERIFÈRIA DE DENDRÍMERS AMB PÈPTIDS DE POLIPROLINA

Autor: CRESPO MARTÍN LAIA
Año: 2001
Universidad: BARCELONA
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA
Centro de lectura: QUÍMICA
Director: ALBERICIO PALOMERA FERNANDO
Tribunal: PONS I VALLÉS MIQUEL , JOU GEMMA , MASCAREÑAS JOSÉ LUIS , PÉREZ TOMÁS RICARDO , NICOLAS GALINDO ERNESTO
Resumen de la tesis

Duarante los últimos años los dendrímeros han surgido como un nuevo tipo de macromoléculas con propiedades estructurales interesantes y aplicaciones tecnológicas prometedoras. Los dendrímeros de elevada generación contienen cavidades que pueden albergar otras moléculas, mientras que las propiedades de la macromolécula están determinadas básicamente por los grupos de la superficie. Como consecuencia. Los dendrímeros bicompatibles son candidatos obvios para aplicaciones de liberación de fármacos. Entre los 20 amino ácidos codificados genéticamente, la prolina es el único que presenta la cadena lateral unida covalentemente al átomo de nitrógeno. Estas características estructurales imparten propiedades estereoquímicas únicas al residuo de prolina. Los oligómeros de poliprolina existen en dos conformaciones distintas. En disolventes orgánicos adoptan la conformación conocida como poliprolina I (PPI), una hélice dextro en la que todos los enlaces peptídicos son ciss. Mientras que en disolventes acuosos adoptan la conformación conocida como poliprolina II (PPII), una hélice levo en a que los enlaces peptídicos son trans. La transición de PPI a PPII implica un aumento considerable de la dimensión longitudinal de la hélice que cambia de 1.9 a 3.1 Á por residuo. En la presente tesis se ha establecido, después de un estudio exhaustivo, un protocolo sintético para la preparación de dendrímeros de poliprolina, utilizando péptidos ramificados de poliprolina como bloques de construcción y dos núcleos diferentes: una molécula de espermidina y dipéptido cíclico lisina-lisina, ambos protegidos ortogonalmente. La preparación de estas moléculas se llevó a cabo combinando una metodología de síntesis de péptidos en fase sólida y una aproximación convergente. Los dendrímeros fueron capaces de adoptar las dos conformaciones helicoidales en solución y la cinética de isomerización se determinó por dicroísmo circular. Experimentos de microscopia de fluorescencia confocal mostraron que las formas marcadas con fluoresceína de los dendrímeros de poliprolina son internalizadas activamente por células normales de riñón de rata. Finalmente, experimentos de espectroscopia de fluorescencia demostraron que existe interacción entre los dendrímeros de poliprolina y el antibiótico ciprofloxacina en 99,5% propanol, con una estequiometria 1:2 y una constante de afinidad de 2.0 x 10(6) M-1. Estos resultados muestran la posibilidad de utilizar dendrímeros de poliprolina como nuevos sistemas liberadores de fármacos. Finalmente, se ha modificado la periferia de dendrímeros de poli(propileniminio) con péptidos de poliprolina, tanto a través de una aproximación supramolecular como a través de una aproximación convalente, con el objetivo de disponer de sistemas con características biocompatibles.
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