ANÀLISI DEL GEN MECP2 A LA SÍNDROME DE RETT. CORRELACIONS GENOTIP-FENOTIP

Autor: ARMSTRONG MORÓN JUDITH SILVIA
Año: 2003
Universidad: BARCELONA
Centro de realización: HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU
Centro de lectura: BIOLOGÍA
Director: MONRÓS MARÍN EUGÈNIA
Tribunal: GRINBERG VAISMAN DANIEL , CAMPISTOL PLANA JUAME , MARTÍNEZ CASTELLANO FRANCISCO , BALLESTAR TARIN ESTEBAN , BALCELLS COMAS SUSANA
Resumen de la tesis

El síndrome de Rett (RTT), es una enfermedad del desarrollo neurológico, de inicio precoz y que afecta casi exlusivamente a las niñas. Tiene una incidencia de 1:12000, y constituye la segunda causa de retraso mental profundo más frecuente en mujeres después del síndrome de Down. La enfermedad tiene dos presentaciones clínicas, la forma clásica y distintas formas atípicas (forman congénita, variante con epilepsia precoz, variante con lenguaje conservado, forma fruste y variante con regresión tardía). El diagnóstico del RTT se realiza mediante criterios clínicos, que incluyen criterios necesarios, criterios de apoyo y criteiros de exclusión. El objetivo principal de esta tesis en el año 1999 era la identificación del gen responsable de la enfermedad, pero el gen fue descrito en octubre de 1999 por Amir et al., con lo que se modificaron los objetivos iniciales. Actualmente sabemos que el RTT es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X, causada en un porcentaje muy elevado por mutaciones de novo en la región codificante del gen MECP2. MECP2 codifica para la proteína methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2). La proteína contiene dos dominios funcionales: el dominio de unión a DNA (MBD) y el dominio catalítico (TRD). La MeCP2 se une selectivamente a dinucleótidos CpG metilados y forma un complejo inhibidor mediante su unión a diferentes correspresores, el cual modifica la estructura de la cromatina y reprime la expresión de otros genes. MECP2 es, por lo tanto, un gen que reprime la trascripción génica. Hemos identificado mutaciones en la región codificante de MECP2 en el 70% de pacientes con RTT, y hemos observado que el porcentaje de detección de mutaciones varía según la forma clínica de la enfermedad. Las mutaciones se producen de novo en más del 99% de los casos. A pesar de esto y debido al riesgo de mosaicismo germinal, el diagnóstico prental está indicado en el RTT, independientemente del sexo del feto, siempre que se conozca la mutación de la hermana afectada. En la presente tesis, se ha puesto de manifiesto que varones con cariotipo normal pueden presentar RTT clásico debido a mosaicismo somático para una mutación en el gen MECP2, y que delecciones en pauta en la región C-terminal de la proteína MeCP2 pueden ser variantes polimórficas sin relación con la enfermedad. El Servicio de neurología del Hospital Sant Joan de Dèu de Barcelona, elaboró un checklist con la finalidad de establecer unos baremos para puntuar las distintas variables clínicas características del RTT, y poder definir el grado de afectación de las pacientes. Para realizar las correlaciones genotipo-fenotipo, las pacientes se clasificaron en dos grupos, según el tipo de mutación (portadoras de mutaciones de cambio de aminoácido y portadores de mutaciones que producen proteína truncada) y según la localización de las mutaciones (mutaciones localizadas dentro de MBD o TRD). Hasta el momento, el análisis de mutaciones llegado a cabo por todos los grupos que trabajamos en el RTT se ha restringido a la región codificante del gen MECP2 (exones 2, 3 y 4), q ue da lugar a la proteína. En esta tesis hemos estudiado la región promotora del gen MECP2, y se ha detectado un cambio en una paciente con RTT clásico que podría tener un efecto patogénico y ser el causante de la enfermedad en la paciente: el cambio -5134 del C encontrado en el exón 1 del gen MECP2 afecta la diana de un factor de trascripción específico del sistema nervioso y provoca una disminución en su afinidad de unión. Se ha detectado también, la existencia de un splicing alternativo en la región 5' de MECP2 que no es específico de tejido, y que podría dar lugar a dos isoformas de MeCP2 divergentes en N-terminal. Desconocemos todavía si el RTT presenta homogeneidad o heterogeneidad genética.
Materias relacionadas